Таємниці отрути. Продовження.

Є ще одна система організму, де найменша зміна може викликати серйозні наслідки, — це система нервової регуляції. Не дивно, що отрути, що вражають цю систему,— найсильніші отрути.

Елементарна ланка механізму нервової передачі — нервова клітина, нейрон. Проведення нервового імпульсу відбувається в три етапи: електрохімічно по аксону, з допомогою медіаторної речовини ацетилхоліну в синапсі і аналогічна в нервово-м’язовому синапсі. Відомі потужні отрути, що пригнічують передачу нервового сигналу на всіх цих етапах.

Передача нервового імпульсу в синапсах блокується інгібіторами ферменту холінестерази, відповідальної за розщеплення ацегилхоліну.

Боби «езере» — судилищні боби древніх племен Калабара (Західна Африка). Засудженого примушували з’їсти боби, і це була його остання трапеза. Чинний початок бобів — эзерин, або фізостигмін, — нервова отрута, яка вражає холінестерази. М’язи одна за одною скорочуються, щоб вже ніколи не розслабитися.

Езерин — прабатько найсильніших сучасних військових отруйних речовин — фосфороорганічних. Табун, зарин і зоман, подібно эзерину, вражають холінестерази. Для отруєння людини достатньо одного вдихання парів цих речовин. Однак хіміки змогли знайти протиотрути (антидоти) — з’єднання, перехоплюючі отруту з ферменту.

У 1961 році І. Рапопорт та Р. Костяновський виявили високу мутагену активність зарину. Знаряддя знищення переробили в засіб для виведення нових цінних сортів пшениці та інших господарських культур,

Передачу нервового імпульсу по аксону блокують місцеві анестетики. Найдавніший з них, алкалоїд кокаїн, міститься в листі кока, що зростає в Перу і Болівії. З найдавніших часів ця рослина вважалася священною. Її листя, якщо їх пожувати, надавали бадьорість. Вченим вдалося синтезувати знеболюючу речовину, що заміняє кокаїн, — новокаїн. Тут використаний принцип структурної подібності: вчені відтворили тільки діючу частину молекули.

Одна з найсильніших небілкових отрут — тетродотоксин, чинний початок отрути японської риби фугу і американського тритона. По активності блокування аксона тетродотоксин в 160 000 разів активніше кокаїну, а за отруйною дією в 10 разів перевершує кураре.

Відомості про рибу фугу йдуть в далеке минуле. Серед зображень на гробниці єгипетського фараона п’ятої династії (2500 років до н. е.) був виявлений малюнок якоїсь риби, в якій зараз визнали фугу. Симптоми отруєння рибою фугу добре описані англійським капітаном Джеймсом Куком в його щоденниках другої подорожі навколо світу. Зараз в деяких префектурах Японії кухарям, які займаються приготуванням цієї риби — а вона вважається в Японії делікатесом, — потрібно мати спеціальний дозвіл.

Точка дії отрути фугу тетродотоксина — аксон нерва. Його молекула вільно «влазить в отвір» аксона своїм гуанідовим угрупованням замість іона натрію і завдяки громіздкому скелету перетворюється в добре припасовану пробку. Імпульс обривається.

На останньому, третьому етапі передачі нервового імпульсу в нервово-м’язовому синапсі ацетилхолін передає м’язеве збудження рецептора і викликає скорочення м’яза. Саме на цьому етапі «спрацює» широко відома отрута кураре. Вона конкурентно заміщає ацетилхолін і таким чином роз’єднує ацетилхолін і м’язовий білок міозин. М’язи відключаються і знерухомлюються, Зупиняється дихання; настає курариновий шок.

І знову вчені використали в «мирних цілях» властивості отрути. Подібно до того, як тубілець знерухомлював тварину, вражаючи її отруєною стрілою, хірург вводить препарати кураре, щоб під час операції на серці знерухомити легеневі м’язи та перевести хворого на штучне дихання. Серцево-судинна і центральна нервова системи при цьому отрутою не зачіпаються.

Тепер лікар вводить не сам кураре, а його замінник. Хіміки «розколювали» молекулу отрути кураре у всіх мислимих варіантах, шукали зв’язок між хімічною будовою та фізіологічною активністю. Нарешті, з’ясувалося: дія препарату визначається групами з позитивно зарядженими атомами азоту, причому вирішальне значення має відстань між цими групами. Почалося наслідування природи, а потім її вдосконалення.

У 1948 році був знайдений чудовий по простоті варіант — синкурин, що по лікувальній дії перевершує кураре. На тій же стадії передачі сигналу з нерва на м’яз діє і найсильніший з відомих у даний час отрут — нейротоксин ботулізму. Він блокує виділення ацетилхоліну з нервового волокна, прилеглого до м’язової тканини. Цей токсин виділяється палочковидними бактеріями — бацилами. Найбільш сприятливе середовище для їх росту і розмноження — ковбаса, м’ясо, риба, овочеві консерви. Сама назва отрути походить від слова «ботулюс» — ковбаса. Токсини ботулізму — білки, але в противагу більшості інших білкових молекул вони повільно розщеплюються ферментами в шлунково-кишковому тракті. Тому вони на відміну, скажімо, від зміїних отрут вбивають організм навіть при попаданні разом з їжею.

Токсичність одного з різновидів отрут ботулізму — нейротоксину бацили А — разюча. Одним грамом речовини за умови рівномірного розподілу можна знищити 60 мільярдів мишей загальною вагою 1200 тисяч тонн. Дослідники з Південно-Африканської Республіки виділили ще більш фантастичний отруту — посилений токсин бацили Д.

П’ятнадцяти міліграмів цього токсину — крупинки на кінчику скальпеля — досить було б для отруєння всього населення земної кулі. Така «поважна» отруйна речовина, як синильна кислота, слабкіше її в 10 мільярдів разів. На щастя, вдається створити імунітет до дії цього токсину; обробляючи його формальдегідом, отримують знешкоджену речовина, здатну викликати імунітет.

Біохімічне самогубство

У 1952 році відомий англійський вчений Р. Пітері виявив новий принцип токсичності. При вивченні механізму дії фтороцетової кислоти було помічено, що це з’єднання включається в обмін речовин завдяки точній «архітектурній» відповідності оцтовій кислоті — важливого учасника обміну. Їх відмінність тільки в одному атомі: водень заміщений на фтор. Поки для обміну важлива тільки геометрична форма молекули, ферменти «не помічають» різниці — фтороцетова кислота подається в основний енергетичний котел організму — цикл Креэса — замість оцтової.

Але вона робить тільки один етап перетворення. Підміна виявляється вже на стадії утворення фторлимонної кислоти, яка геометрично відповідає активному центру ферменту аконитази, але хімічно веде себе не так, як лимонна: атом фтору не відщеплюється ферментом. Фторлимонна кислота пригнічує фермент — аконитазу, і цикл Кребса вимикається на стадії лимонної кислоти, організм сам синтезував вбив його отруту. Стався летальний (смертельний) синтез — біохімічне самогубство.

Цей казуїстичний шлях природа використовувала для захисту організмів. У Південній Африці та Австралії зараз знайдено кілька отруйних рослин, що містять фтороцетову кислоту.

У Сьєрра-Леоне (Африка) виявлено рослину, токсичну за рахунок вмісту фторолеїнової кислоти, яка в організмі легко перетворюється у фтороцетову кислоту. Отруйність фторолеїнової кислоти дуже специфічна. Вона в 4 рази більш токсична для кролика, ніж для овець та інших господарських тварин. Зараз обговорюється застосування фторолеїнової кислоти для позбавлення Австралії і Нової Зеландії від навали кроликів.

Принцип летального синтезу лежить в основі токсичної дії і багатьох інших отрут.

Отже, ми розглянули дію найбільш сильних отрут, що вражають найважливіші системи організму: апарат спадковості, нервову систему і вузлові ланки обміну речовин. Проте царство отрут набагато ширше. Отрути — з’єднання з видатною біологічною активністю — це конкретні об’єкти дослідження найбільш бурхливо розвиваються на областях стику природничих наук. Це конкретні з’єднання, що стрімко втручаються у всі сфери людської діяльності. Перемога цих речовин над хворобами та шкідниками полів, втручання з їх допомогою в процеси зростання і спадкування розсунули заборони природи і створили небачені можливості.

Автори: І. Кнунянц, Р. Костяновський.